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化学药物被发现可以刺激免疫系统对淋巴瘤的攻击

60多年前,英国医生丹尼斯帕森斯伯基特及其同事通过用高剂量的化疗药物环磷酰胺治疗他们治疗撒哈拉以南非洲儿童的一种淋巴瘤,取得了癌症医学方面的成功信号之一。现在,Dana-Farber癌症研究所的研究人员已经证明,对药物作用方式的传统理解是不完整的。

在今天发表的癌症发现期刊上的一篇论文中,研究人员证明,大剂量的环磷酰胺不仅可以直接杀死癌细胞,而且还可以刺激免疫系统对细胞的攻击。这一发现解决了环磷酰胺和其他烷化剂(最古老和最广泛使用的化疗类型)如何起作用的长期问题,并提出了一种引发某些癌症免疫系统攻击的新方法。

“我们的结果显示,高剂量时,环磷酰胺和其他烷化剂会模糊化疗与免疫疗法之间的界限,”该研究的资深作者Dana-Farber的医学博士David Weinstock说。“这些研究结果提供了如何开启关键免疫系统细胞以增强现有疗法的见解。”

环磷酰胺是1954年美国食品和药物管理局批准进入标准治疗的第八种抗癌药物。在Burkitt和其他人用大剂量治疗儿童后,环磷酰胺成为癌症治疗的支柱,现在被称为Burkitt淋巴瘤 - 当时的死亡率为100% - 有时仅服用一剂。现在以较低剂量使用环磷酰胺和其他烷化剂来治疗多种类型的癌症,包括乳腺癌,卵巢癌和儿科癌症。

烷基化剂通过将称为烷基的化学组分附着到癌细胞的DNA上而起作用,导致DNA分子中断。这种损害破坏了细胞复制DNA的能力,并最终导致分裂。

多年来,线索出现了药物的有效性而不是破坏DNA。例如,研究人员发现,虽然高剂量对某些癌症比低剂量更有效,但它们会造成大约相同数量的DNA损伤,这表明在高剂量时会发生其他事情。零星的数据指向免疫系统。

另一个线索来自Burkitt淋巴瘤组织的病理学研究。Weinstock评论说:“Burkitt淋巴瘤和MYC基因重排的其他高级别淋巴瘤在显微镜下出现'星空'外观,大量巨噬细胞[一种免疫系统细胞]散布在淋巴瘤细胞中。”

在这项新研究中,研究人员关注高剂量环磷酰胺对巨噬细胞的影响 - 这种细胞在正确的条件下,在死亡过程中会感染受感染的细胞或细胞。在植入人淋巴瘤组织的小鼠模型中,研究人员表明,高剂量的药物,但不是正常剂量,以严重强调淋巴瘤细胞的方式损伤肿瘤细胞。受胁迫的细胞通过分泌细胞因子来响应,细胞因子是召唤巨噬细胞食用肿瘤细胞的物质。

研究人员分析了数千个这些巨噬细胞,以确定哪些基因在每个巨噬细胞中都有活性或表达。他们发现,一个表达蛋白质CD36和FcgRIV的子集对应激淋巴瘤细胞具有特别旺盛的食欲。Weinstock说,他们称之为“超巨噬细胞”,吞噬淋巴瘤细胞。

虽然高剂量的环磷酰胺和其他烷化剂对于Burkitt淋巴瘤以外的疾病患者可能过于毒性,但研究人员正在研究模仿其对癌细胞施加压力的能力,但副作用较轻的药物。

Weinstock观察到,这些发现可能与“双击”淋巴瘤的治疗特别相关,淋巴瘤的侵袭性和MYC基因重排的特征。目前缺乏靶向治疗这种疾病,其占弥漫性大B细胞淋巴瘤的6-10%,并且通常对患者的预后不良。

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